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Q98.0 / 클라인펠터증후군, 핵형 47, XXY(Klinefelter’s syndrome karyotype 47, XXY)

질환주요정보

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질환주요정보

질환주요정보
관련질환명 XXY male
XXY syndrome
XXXY syndrome
XXYY syndrome
XXXXY syndrome
XXXYY syndrome
영향부위 체내 : 생식기 심장 혈관(혈액)
체외 : 골격 입
증상 생식샘저하증, 불임, 여성형유방증, 유방암, 승모판 탈출증, 어금니 비대
원인 47,XXY 핵형의 성염색체이상 질환 / 부모의 생식세포 감수분열시 성염색체의 비분리현상으로 인해 발생(비모자이크형) / 수정 후 유사분열 단계에서의 성염색체 비분리현상으로 인해 발생하기도 함(모자이크형)
진단 임상증상, 말초혈액 염색체 검사, 호르몬검사, 고환생검(고환위축, 정세관 섬유증, 무정증, 정자부족증), 심초음파 검사
치료 남성호르몬 치료, 유방절제술
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는
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개요-General Discussion

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클라인펠터 증후군(Klinefelters syndrome)은 남성에서 가장 흔한 성염색체이상 증후군으로 정상적인 남성 염색체 46,XY에 X 염색체가 추가되어 생기는 질환이다. 남성 생식샘저하증(hypogonadism)의 가장 흔한 원인으로 남성불임의 원인 중 3%를 차지한다. 출생 남아 500~1,000명 중 한 명의 빈도로 발생하며 지능지체(mental retardation) 환자 의 1%에서 확인되며 일반적인 인구에 비해서 지능지체의 빈도가 5~20 배가량 높다. 산모의 연령이 높을수록 빈도가 높아진다.

클라인펠터 증후군이라는 명칭은 1942년 Harry Klinefelter 등이 여성형유방증(gynecomastia)과 작은 고환, 생식샘자극호르몬인 FSH의 상승, 무정자증을 가진 남성들을 처음 보고한 데서 비롯하였고 1959년 Jacob 등에 의해 클라인펠터 증후군이 정상 남성 핵형인 46,XY 보다 X 염색체가 하나 더 많은 47,XXY 핵형의 성염색체이상 질환인 것이 밝혀졌다. 핵형에 따라 비모자이크형(비섞임증형)과 모자이크형(섞임증형)으로 나눌 수 있고, 다양한 개수의 X 염색체 혹은 Y 염색체가 추가된 변이형(variant)들이 있다. 전형적으로 생식샘저하증, 작은 고환, 여성형유방증, 경도의 학습장애 등의 증상이 나타난다.

증상-Symptoms

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일반적으로 정상 세포가 섞인 모자이크형이 비모자이크형보다 임상 증상이 경미하다. 각 부위 별로 나타나는 증상을 살펴보면 다음과 같다.

 ○ 발달과 행동 : 어릴 때 운동발달지연, 언어지연, 읽기장애 등이 있고 그로 인해 불안감, 부끄러움, 반사회적 행동을 보이며 학교에 다니면서 학습장애를 보인다.

 ○ 성장 : 유소아는 키, 체중, 두위가 정상이다. 5세부터 성장속도가 증가하여 성인기에는 평균 이상으로 키가 크게 된다(평균 키 : 179.2 ± 6.2 cm). 팔다리가 긴데 상대적으로 하지가 길다. 49,XXXXY 변이형의 경우 저신장을 보이기도 한다.

 ○ 골격 : 약 25%에서 새끼손가락의 측만지증(clinodactyly)을 보인다. 그 외 골격계 이상으로 가는 손목(정상의 25%), 척주측만증(scoliosis), 척주전만증(kyphosis), 경추 이상, 늑골 기형, 다섯 번째 요추가 천골과 붙는 천골뼈형성(sacralization), 돌출흉(pectus carinatum), 함몰흉(pectus excavatum), 편평발(pes planus) 등이 관찰된다. 척골(ulna)과 요골(radius) 근위부의 과성장으로 서로 융합되는 요척골융합증(radioulnar synostosis)을 보일 수 있다. 뼈나이는 보통 정상이다. 환자의 25%에서 골밀도 저하를 보인다.

 ○ 중추신경계 : 47,XXY 핵형의 남성 대부분은 지능이 정상이다. 추가된 X 염색체 개수가 많을수록 지능저하와 연관될 가능성이 있다. X 염색체 한 개가 추가됨에 따라 지능지수가 15점정도씩 저하되는 것으로 알려져 있다. 환자의 약 70%에서는 경미한 학습장애를 보이며 평균 지능은 70-130점이고 언어지연, 단기 기억력 감퇴, 읽기장애, 주의력결핍, 행동장애 등의 증상을 보일 수 있다.

 ○ 치아 : 환자의 40%에서 taurodontism (치수 확장으로 인한 어금니 비대증)이 발생한다.

 ○ 이차성징 : 11세에서 13세 사이에 생식샘자극호르몬인 난포자극호르몬과 황체호르몬이 증가하기 시작하여 청소년기 중-후반기에는 대부분 생식샘자극호르몬과다와 함께 남성호르몬 수치가 정상이거나 감소되며, 치료받지 않은 성인 환자의 80%는 남성호르몬 결핍증(androgen deficiency)을 보인다. 난포호르몬 수치도 증가되어 있다. 이차성징의 발현은 남성호르몬이 결여되어 빈약한 체모와 고음, 여성형 지방 분포를 보일 수 있다. 사춘기 말기에 38%~56%에서 여성형유방증을 보이는데 이는 황체호르몬 증가에 의해 고환 내에서 남성호르몬이 난포호르몬으로 전환되는 방향화(aromatization)가 증가되는 것이 원인이다. 결국 난포호르몬 수치와 난포호르몬/남성호르몬 비율이 증가하게 된다. 고환발생장애, 정세관위축, 무정자증과 불임을 보이지만, 모자이크형 클라인펠터 증후군은 드물게 임신이 가능할 수도 있다.

 ○ 악성종양 : 악성종양의 전체 위험성은 일반인에 비해 높지는 않으나 암사망률은 높다. 유방암의 발병 위험성이 정상 남성의 20-50배 정도로 높기 때문에 정기적 검진이 권장된다. 배아암종(embryonal carcinoma), 기형종(teratoma), 종격동 종자세포종(primary mediastinal germ cell tumor) 등의 고환 외 종자세포종(extragonadal germ cell tumor)의 발생 빈도가 증가할 수 있으며 대부분 20세 이전에 발병한다.

 ○ 심혈관계 : 환자의 55%에서 승모판탈출증(mitral valve prolapse)이 발생하고, 20%-40%에서 정맥류(varicose vein)가 발생한다. 대동맥판막질환, 거미막밑출혈(subarachnoid hemorrhage)이 일반인에 비해 흔하고 높은 사망률을 보인다. 다리 궤양(leg ulcer)의 발병률이 정상인보다 10배-20배 정도 높고 깊은 정맥의 혈전증(deep vein thrombosis)과 폐색전증(pulmonary embolism)의 위험성도 증가한다.

 ○ 호흡기계 : 폐기종, 기관지염, 천식 등의 호흡기질환의 빈도가 일반인보다 빈도가 높다.

 ○ 면역계 : 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 갑상선 질환, 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌증후군(Sjogren syndrome), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 1형 당뇨병 등의 자가면역질환이 발생할 수 있으며, 생식샘자극호르몬 증가보다는 여성호르몬(에스트로겐)과 남성호르몬(테스토스테론) 수치의 변화 때문인 것으로 추정된다.

 ○ 내분비계 : 갑상선저하증이 드물지만 발생할 수 있으며 갑상선염은 드물지 않다. 부갑상선기능저하증도 발생할 수 있다. 2형 당뇨병은 1형 당뇨보다 흔한데 복부비만과 인슐린저항성에 이차적으로 발생하는 것으로 추정된다.

◆ 클라인펠터 증후군 변이형(variant)의 증상

   - 48,XXYY 변이형 : 경증 정신지연(mild mental retardation), 큰 키, 환관과 유사한환관과 유사한 체형(eunuchoid body habitus), 빈약한 체모, 여성형유방증, 길고 가는 다리, 고생식샘자극호르몬생식샘저하증(hypergonadotropic hypogonadism), 작은 고환

   - 48,XXXY 변이형 : 경증 혹은 중등도 정신지연(mild-to-moderate mental retardation), 언어지연(speech delay), 느린 운동발달(slow motor development), 협동저하(poor coordination), 미성숙한 행동, 정상 혹은 큰 키, 눈구석주름(epicanthal folds), 두눈먼거리증(hypertelorism), 돌출된 턱 등의 비정상적인 얼굴모양, 생식샘저하증, 여성형유방증, 불임, 측만지증, 요척골융합증

   - 49,XXXYY 변이형 : 중등도 혹은 중증 정신지연(moderate-to-severe mental retardation), 수동적 혹은 공격적 행동, 분노발작(temper tantrum), 큰 키, 생식샘저하증, 여성형유방증

   - 49,XXXXY 변이형 : 클라인펠터 증후군의 이형 중 가장 심한 형이다. 눈구석주름, 두눈먼거리증, 돌출된 턱, 귀기형 등의 비정상적인 얼굴모양과 짧고 넓은 목을 보일 수 있다. 심장이상은 동맥관개존증(patent ductus arteriosus)이 환자의 15-20%에서 관찰된다. 경증 혹은 중등도 정신지연, 요척골융합증, 생식샘자극호르몬증가성 생식샘저하증을 나타낸다.

원인-Causes

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인간의 세포 핵 안에는 각 개인의 유전정보를 포함하고 있는 22쌍의 보통염색체와 1쌍의 성염색체가 있다. 남성의 경우 성염색체는 XY, 여성의 경우 XX로 1쌍을 이룬다. 클라인펠터 증후군은 정상적인 남성 염색체 46,XY에 X염색체가 추가되어 생기는 성염색체이상 질환으로서 세포분열 시 성염색체의 비분리현상(nondisjunction)이 원인이다. 잉여의 X염색체의 60%는 어머니쪽에서 유래되며, 40%는 아버지쪽에서 유래된다. 어머니쪽에서 유래된 경우에는 첫 번째 또는 두 번째 감수분열시에 비분리가 일어나 유발되며, 아버지쪽에서 유래된 경우에는 첫 번째 감수분열시기에 XY염색체를 갖는 정자가 만들어진다. 고령 산모(35세 이상)에서 발생 위험도가 증가한다는 보고가 있다.

클라인펠터증후군의 핵형 47,XXY. 염색체 그림
[클라인펠터증후군의 핵형 47,XXY. 염색체그림] 
 http://www.geocities.com/WestHollywood/Castro/4998/klinefel.html
클라인펠터 증후군의 분자기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않지만, 불활성화되지 않은 X 염색체의 pseudoautosomal region 네 곳 중 하나 이상의 부위에 존재하는 X-연관성 유전자의 발현에 의해 임상증상이 발생하는 것으로 추정된다. 모자이크 유무에 따라 비모자이크형과 모자이크형으로 나눌 수 있고, 다양한 개수의 X 염색체 혹은 Y 염색체가 추가된 이형(variant)들이 존재한다.

모자이크현상 (mosaicism) 1) : 세포분열시 어떤 유전자가 돌연변이되었을 경우, 돌연변이된 유전자를 포함한 염색체는 분열하여 돌연변이 세포를 만들게 된다. 이 때 정상 세포는 정상 세포로 계속 분열하고, 돌연변이 세포는 돌연변이 형태로 계속 분열하게 되므로 특정 형태의 세포가 뭉쳐져 일부분에 모자이크처럼 나타나는 현상을 ‘모자이크현상’이라고 한다. 이 현상은 신체 모든 부위에 나타나는 것이 아니며, 불규칙한 양상을 보인다. 체세포 내의 유전자에 돌연변이 현상이 나타나면 체세포 모자이크 현상이, 감수분열하는 성세포의 유전자에 변이가 생기면 성세포 모자이크 현상이 나타나며, 성세포에 변이가 일어난 경우에는 자녀에게 유전될 수 있다

○ 비모자이크형 : 클라인펠터 증후군의 80%-85%에서 보이는 비모자이크형 47,XXY 핵형은 부모의 생식세포 감수분열시 성염색체의 비분리현상으로 인해 발생한다. 아버지의 감수분열 1단계에서의 비분리(meiosis I error)가 약 50%를 차지하고 나머지 어머니로부터 유래된 경우 중 22%-48%는 meiosis I error, 9%-29%는 감수분열 2단계에서의 비분리(meiosis II error), 3%-16%는 수정후 유사분열 단계에서의 비분리현상(post-zygotic, mitotic non-disjunction)에 의한다. 어머니 유래의 meiosis I error는 산모의 고연령과 연관성이 있다.

 ○ 모자이크형 : 나머지 10%-15% 정도는 46,XY/47,XXY, 46,XX/47,XXY, 46,XX/46,XY/47,XXY, 46,XY/48,XXXY, 47,XXY/48,XXXY 등의 다양한 모자이크형으로 존재한다. 수정후 유사분열 단계에서의 성염색체 비분리현상으로 인해 발생하며, 이 경우 신체 일부의 세포는 정상 핵형을 가지고 있으므로 비모자이크형보다 경미한 임상적 소견을 보이게 된다.

 ○ 변이형(variant) : 48,XXXY, 49,XXXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY 핵형의 변이형들이 드물게 존재한다. X염색체의 수가 많을수록 정신지연 및 성성숙지연이 심하다.

진단-Diagnosis

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환자의 10%정도만이 출생 전이나 출생시 염색체 검사를 통해 진단되고, 대부분의 경우 사춘기 이후에 진단되는데 25%정도는 성인기에 진단된다.

 ○ 임상증상

임상증상을 통해 클라인펠터증후군을 의심해 볼 수 있다.
- 영아기(infancy) : 요도하열(hypospadia) / 작은 음경 / 잠복고환
- 아동기(childhood) : 언어지연 / 학습장애 / 행동장애
- 청소년기(adolescence) : 환관과 유사한 체형 / 사춘기지연 / 불완전한 사춘기 발현 / 여성형유방증 / 작은 고환
-  성인기(adulthood) : 불임 / 유방암

 ○ 세포유전학적 검사(확진)

 위의 임상증상이 있을 때 말초혈액 염색체검사로 핵형을 확인한다. 또한, X 및 Y 염색체 특이적인 형광탐식자를 이용하여 X 염색체가 하나 더 있는 것을 관찰할 수 있다. 또한, 양수나 융모막 검체를 이용하여 염색체 검사를 실시함으로써 산전검사가 가능하다.

 ○ 호르몬 검사 (성선호르몬기능저하증에 대한 검사)

- 혈중 난포자극호르몬, 황체호르몬, 난포호르몬의 증가 / 남성호르몬의 감소
- 라이디히세포(Leydig cell) 기능 이상으로 인해 소변 중 생식샘자극호르몬(gonadotropin) 배출 증가

 ○ 고환 생검 : 고환위축 / 정세관 섬유증 / 무정자증 / 정자부족증

산정특례 진단기준 : 염색체 검사에서 47, XXY가 확인되는 경우

※ 신규등록 검사항목 : 유전학검사, 임상진단

재등록 기준 : 최초등록과 동일하며, 5년이후 재등록필요하다 사료될 경우 의료진의 임상소견만으로 등록

※ 재등록 검사항목 : 임상진단

치료-Treatment

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근본적인 치료는 없으나 생식샘저하증, 여성형유방증, 정신사회적 문제의 세 가지 측면에 초점을 맞춰 이루어지며 향후 생식 기능과 관련하여 유전 상담도 중요한 부분을 차지한다.

○ 생식샘저하증

- 남성호르몬 치료 : 전체적인 치료 중 가장 중요한 부분으로 규칙적인 남성호르몬(테스토스테론, testosterone) 치료로 체모의 성장과 근육 형성을 촉진하고 음경, 고환의 크기를 증가시키며 골다공증의 조기 발생을 예방할 수 있다. 여성형유방증도 예방할 수 있으나 이미 발생한 후에는 효과가 없다. 장기적인 남성호르몬 치료로 자가면역질환이나 유방암의 위험성을 줄일 가능성도 있다. 그러나 남성호르몬 치료로 전립선암의 위험이 증가하므로 정기적인 검진이 중요하다.

- 불임 : 1996 년 이전에는 임신의 가능성이 없는 것으로 알려졌으며 여전히 효과적인 호르몬 치료는 없으나 일부 비모자이크형 클라인펠터 증후군에서도 부고환이나 고환에 정자가 존재하는 경우 microepididymal sperm aspiration (MESA) 또는 testicular sperm extraction (TESA)과 intracytoplasmic sperm injection (ICSI) 등의 인공 수정 시술로 임신이 성공한 사례가 보고된 바 있다. 하지만 이러한 경우 자녀가 성염색체나 보통염색체의 수적 이상을 가질 위험성이 증가한다. 현재까지 전세계적으로 약 60 명 이상의 아이가 환자 부부로부터 태어난 것으로 알려져 있다.

현재 클라인펠터 증후군의 치료를 위해 테스토스테론이 클라인펠터 증후군 환자의 체내에서 어떻게 작용하는지에 대한 연구와 클라인펠터 증후군 환자의 생식세포를 이용하여 인공적으로 임신을 가능케 하는 보고 및 연구가 진행 중에 있다.

 ○ 여성형유방증

여성형유방증은 환자에게 심리적 부담을 주며 유방암의 위험성이 일반인보다 높아지므로 매달 자가유방검진을 실시하고 매년 임상적 평가가 필요하다. 필요시 유방절제술(mastectomy)을 시행할 수도 있다.

 ○ 정신사회적 문제 : 환자의 0.4%에서 특수교육이 필요하다.

- 물리치료 : 저긴장증(hypotonia)과 운동발달지연이 있을 때 필요

- 특수언어치료 : 실제 지능보다 언어능력이 저하되어 있음

- 영아자극프로그램 : 언어지연에 따른 행동장애를 예방함

감수-Supervision

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고신대학교 복음병원 소아청소년과 이정현 교수 Update : 2008.01
순천향대학병원 소아청소년과 이동환 교수 Update : 2009.11
성균관대학교 의과대학 소아청소년과 이지훈 교수  Update : 2011.10.9
서울대학교 어린이병원 소아청소년과 고정민 2014년 9월 

의료기관-Hospital

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관련 의료기관
순천향대학교 부속 서울병원 소아청소년과 02-709-9338 서울특별시 용산구
인하대학교의과대학부속병원 소아청소년과 032-890-2114 인천광역시 중구

참고문헌 및 사이트-Bibliography&Site

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1. Cassidy SB, Allanson JE. Management of genetic syndromes, 2nd ed. Wiley & Sons, 2005:323-33.
2. Daniel J. Wattendorf, MAJ, MC, USAF, and Maximilan M. Klinefelter Syndrome. Am Fam Physician 2005;72:2259-62.
3. Fabio L, Axel K, Michael Z, Eberhard N. Klinefelter’s Syndrome. Lancet 2004; 364:273-83.
4. Emery and Rimoins Principles and Practice of Medical Genetics, 5th ed. pp. 1045-7.
5. Gardner and Sutherland. Chromosome abnormalities and genetic counseling, 3rd ed. pp. 198-9, 207, 367.
6. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, et al. Success of testicular sperm injection and intracytoplasmic sperm injection in men with Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. Nov 2005;90(11):6263-7.
7. Paduch DA, Fine RG, Bolyakov A, Kiper J. New concepts in Klinefelter syndrome. Curr Opin Urol. Nov 2008;18(6):621-7.
8. Jo DG, Seo JT, Lee JS, Park SY, Kim JW. Klinefelter Syndrome Diagnosed by Prenatal Screening Tests in High-Risk Groups. Korean J Urol. 2013 Apr;54(4):263-265.

희귀질환센터에서 게재된 의학적 내용은 참고사항으로 내용에 대한 법적인 책임이 없음을 알려드립니다. 자세한 내용은 전문의와 상의하시기 바랍니다. 그리고 본 홈페이지에 게재된 질환명은 [한국표준질병 사인분류]에 의거하여 기록하였습니다.