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Q99.2 / 취약X증후군(Fragile X syndrome)

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질환주요정보
관련질환명 유약 엑스 증후군
(FRAXA Syndrome )
유약 X 증후군
( fra(X) syndrome )
마틴-벨 증후군
( Martin-Bell syndrome )
영향부위 체내 : 뇌 생식기 식도 신장 심장
체외 : 골격 귀 근육 눈 입 척추 코 피부
증상 긴 얼굴, 높은 구개궁(high-arched palate), 지능저하, 크고 뚜렷한 귀, 큰 고환, 튀어나온 턱, 행동장애
원인 삼핵산반복질환, FMR1 유전자 상부에 위치한 삼핵산 CGG 반복횟수의 비정상적 증폭
진단 FMR1 유전자 검사
치료 의학전문가로 구성된 팀의 협조적인 치료, 대증요법, 수술, 유전상담
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는
   ‘의료비지원사업안내>의료비지원대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.

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개요-General Discussion

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취약X증후군(Fragile X syndrome)은 드문 유전질환으로 원인이 밝혀진 유전성 지능지체의 가장 흔한 원인 질환으로 1969년 Lubs가 X 염색체에서 취약부위를 처음 관찰한 이래 명명되었다. 1943년 Martin과 Bell이 X-연관열성유전방식으로 유전되는 정신지연의 큰 가계를 보고한 이래 Martin-Bell증후군이라고도 불린다. 1977년 Sutherland가 특수한 염색체 검사로 X 염색체 장완의 끝, 정확히 Xq27-q28 부위가 끊어져 보임을 밝힘으로써 여린X 증후군이 X-연관열성유전방식으로 유전됨을 확인하였다. 그러나 전형적 유전방식을 따르지 않으며 무증상의 남자(Normal Transmitting Male; NTM)를 통해 보인자인 딸을 거쳐 대를 거듭할수록 임상증상이 심해지고 뚜렷해지는 양상을 보인다.

발생빈도는 민족에 따른 큰 차이가 없으며, 미국에서는 남자 4,000명 당 1명, 여자 8,000명 당 1명꼴의 빈도를 보인다. 보인자는 남자가 1/1,000. 여자가 1/250 의 빈도를 보인다고 알려져 있다. 2013년, 김 등은 한국에서 보인자의 빈도는 1/781 이라고 보고 하였다. 지능저하 남성의 약 30%, 여성의 약 10%에서 이 증후군이 발견된다. 정신지연 및 발달장애와 더불어 자폐적 행동양식 또는 과다한 행동 등을 보여 소아정신과 의사에게 진료를 받는 경우가 흔하다. 국외의 다른 보고들에 의하면 자폐증 남아의 5%~15%, 정신지연 남아의 6.3%~13.6%에서 세포유전학적 검사에 근거해서 취약X증후군을 진단할 수 있다고 한다.

증상-Symptoms

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◆ 특징적 임상증상 : 남아에서는 행동장애, 지능저하, 큰 고환, 긴 얼굴, 튀어나온 턱, 높은 구개궁(high-arched palate), 크고 뚜렷한 귀 등의 특징적인 얼굴을 보이나 여린X 증후군을 가진 여성은 대개 다양한 정도의 지능저하만을 보인다.

◆ 성장 : 출생체중은 정상 또는 정상 이상이며 머리는 큰 경향을 보인다. 영아기에 근육긴장저하증과 경한 운동지연이 다소 흔하다. 10개월까지 앉지 못하며 보통 20개월쯤에 걷고 말한다. 영아기에 위식도역류에 의한 구역 증상에 의해 수유곤란이 있으나 나이가 듦에 따라 호전을 보인다. 사춘기는 정상적으로 시작하지만 사춘기에 보이는 급성장이 없어 최종 신장은 대체로 작다.

중추신경계 : 평균 지능(IQ)은 남성의 경우 약 41, 여성의 경우 70~84이고 20%의 환자에서 발작을 보이며 70%-80%에서 뇌파의 이상을 보인다.  뇌 MRI 에서 작은 대뇌 피질, 꼬리핵 크기의 증가 소견 등이 관찰된다.

◆ 행동장애 : 백스 등이 2000년에 분자 유전적으로, 취약X증후군으로 진단된 남아들을 대상으로 인지능력과 행동에 대해 연구를 시행하였고, 취약X증후군에서 정신질환이 동반될 위험도가 높은 것이 확인되었다. 흔히 동반되는 질환은 주의력겹핍 과다활동장애(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD), 적대적 반항장애, 유뇨증, 유분증이다. 그 외에도 강박증, 공격성, 불안, 자폐증 양상 등이 나타날 수 있다. 분노발작(temper tantrum)과 과잉행동은 2세에 두드러지기 시작한다. 이러한 행동특성들은 환아가 성장하면서 향상될 수 있다. 환자들의 외모는 지극히 정상으로 보이기 때문에 소아기의 이런 행동장애가 진단의 중요한 열쇠가 된다.

◆ 행동과다: 돌발적이고 잠시도 앉아있을 수 없는 행동과잉(남아 70%~80%, 여아 30%~50%)

- 충동성: 참을성이 없고, 항상 생각보다 행동이 앞섬
- 부주의와 태만 : 심각한 집중력의 문제. 일정시간 동안 한 가지 게임이나 문제를 지속해서풀 수가 없다.
- 불안: 한 자리에 일정시간 앉아있을 수 없고 항상 앉았다 일어났다 하는 등의 불안한 행동특성을 보인다.
- 자폐증 유사행동: 손 흔들기/ 손 물어뜯기 / 눈 접촉을 잘 하지 않음 / 부끄러움

◆ 눈의 이상 (25%~56%) : 원시 / 난시 / 사시 / 눈떨림(안진) / 안검하수

◆ 치과적 문제 : 교합장애(malocclusion)

◆ 귀와 청력 : 큰 귀 모양은 이 증후군의 가장 흔한 증상이나 환자의 20%~25%에서는 보이지 않는다. 반복성 중이염이 환자의 60%~80%에서 생후 1세 경에 나타나기 시작하고 영구적인 전도성난청을 초래하기도 한다. 환자의 23%에서 반복적인 부비동염을 보이는데 보통 5-6세가 되면 호전된다.

◆ 심질환 : 가장 흔한 심질환은 승모판탈출증(mitral valve prolapse)으로 소아기에는 잘 발견되지 않으나 성인의 50%에서 발견이 된다. 그 외 고혈압도 나타날 수 있으며 경도의 대동맥근부의 확장이 보고되어 있으나 진행성은 아니다.

◆ 비뇨생식기계 : 유뇨증과 대소변가리기 지연이 흔하다. 환아의 80%~90%는 고환이 9세 경에 두드러지게 커지기 시작하고 사춘기에 그 크기가 지속적으로 증가하여 14세까지는 고환의 평균 용적이 50cc에 이르는 거대고환(macro-orchidism)을 보인다. 탈장도 환자의 15%에서 관찰된다. 요로감염, 신고혈압도 생길 수 있다.

◆ 정형외과적 문제 : 관절의 과신전성(hyperextensibility)이 특징인데 손가락관절 과신전성은 소아의 70%이상과 성인의 30%에서 보이고 편평발(pes planus)은 소아의 80%, 성인의 60%에서 관찰되며 관절탈구가 3%정도에서 나타난다. 곤봉발(club foot)이 환자의 1%~2%에서 보일 수 있다. 척추측만증은 20%이하로 비교적 흔한데 특별한 처치가 필요한 경우는 드물다.

여성은 부모로부터 X염색체를 각각 하나씩 받아서 X염색체가 2개이다. 만일 X염색체 하나가 취약하더라도 나머지 정상 X염색체가 취약 부분을 상쇄할 수 있기 때문에 여성에서 취약X증후군이 발생하면 남성에 비해 증상이 심하지 않고 외양도 분명하지 않다. 여성환자의 절반 가량은 증상이 없고 나머지 절반은 학습 장애, 행동 장애 혹은 지능 장애가 나타나는 정도이다.

남성은 어머니로부터 X 염색체를 받고 아버지로부터 Y염색체를 받는다. 어머니의 취약한 X 염색체가 유전되면 X염색체를 상쇄해 줄 유전 정보가 Y염색체에는 없기 때문에 여성에 비해 증상이 심하고 외양도 분명하게 나타난다.

원인-Causes

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1991년 Verkerk 등과 Yu 등의 두 그룹에서 취약X증후군의 유전자 FMR1(fragile X mental retardation 1)을 발견했다. FMR1 유전자는 X 염색체 장완의 27.3 부위(Xq27.3)에 위치한다. 이어 같은 해 Fu 등이 FMR1 유전자 상부에 위치한 삼핵산 CGG라는 DNA 염기서열의 반복횟수가 비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고하였다(삼핵산반복질환). 정상인은 반복횟수가 6~50회 정도에서 정규 분포를 이루는 반면, 보인자는 불완전 돌연변이(선변이 : premutation)로 대개 임상증상이 없는 여자의 경우 55~200회로 삼핵산 반복서열이 약간 증가하고, 임상증상이 있는 완전 돌연변이(완전변이 : full mutation)의 경우 삼핵산 반복서열이 230회 이상이다. 일반적으로 200~2,000회 이상 삼핵산이 증가하면 임상적으로 지능저하를 동반한 전형적인 취약X증후군이 초래된다.

진단-Diagnosis

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◆FMR1 유전자 검사

환자 혈액에서 DNA를 추출하여 Xq27.3 부위 DNA의 삼핵산 반복서열이 증가(trinuleotide repeat expansion)되어 있는 분절을 증명한다. 취약X증후군의 유전자 검사를 위한 적응증은 다음과 같다.

- 원인불명의 지능저하, 발달지연, 학습장애를 가진 남녀
- 자폐증과 유사한 증상을 가진 남녀
- 진단되지 않은 지능장애 또는 여린엑스 증후군의 가족력이 있는 개인
- 과거 염색체검사에서 정상이었거나 결론을 내릴 수 없게 된 경우
- 보인자인 산모의 태아 등

산전진단

- 유전성 정신지연의 가족력이 있는 가족구성원에서 말초혈액의 유전자검사를 시행하여 보인자 여부를 확인한다. 보인자의 경우 수정란, 융모막, 양막세포에서 착상 전 또는 산전 유전자검사를 시행하여 수정란 또는 태아가 이환되었는지 정확히 진단할 수 있다.

산정특례 진단기준 :
· 정신지체, 길고 좁은 얼굴, 귀가 위쪽으로 많이 나와 있으며 턱이 길다. 그 외에 고환이 크며 정신지체, 학습 장애, 언어장애, 지나친 활발, 부끄러움, 사회적 불안, 짧은 집중력 등의 정신적 장애가 나타난다.
· 유전자 FMR -1 확인, 환자 혈액에서 DNA를 추출하여 Xq27.3 부위 DNA의 삼핵산 반복서열이 증가(trinuleotide repeat expansion)되어 있는 분절을 증명

※ 신규등록 검사항목 : 영상검사, 유전학검사, 임상진단

재등록 기준 :
최초등록과 동일하며, 5년이후 재등록필요하다 사료될 경우 의료진의 임상소견만으로 등록

※ 재등록 검사항목 : 임상진단

치료-Treatment

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취약X증후군의 원인이 되는 여분의 CGG 염기 반복을 교정하거나 제거할 수 있는 근본적인 방법은 현재까지 없다. 발생할 수 있는 개별 증상에 대한 예방과 치료가 필요하며 이것을 위해 의학 전문가로 구성된 팀(유전학 전문의, 소아청소년과 전문의, 심장 전문의, 안과 전문의, 신경계통 전문의, 정형외과 전문의, 정신과 전문의, 재활의학 전문의, 이비인후과 전문의, 치과 전문의 등)의 협력이 필요하다. 환아는 정상적인 수명을 누릴 수 있으나 지능저하로 삶의 질이 떨어진다. 그러나 교육에 의해 어느 정도 극복될 수 있다는 점에서 조기중재가 매우 중요하다. 생후 1년까지 적어도 3번 이상의 정기적 검진이 필요한데 이 시기에 안과적 검진으로 사시유무를 검진하며, 임상 증상이 없어도 4세 전에 검사를 해야 한다. 이비인후과적 진료로는 중이염이나 청력장애 유무를 검진한다. 심잡음이 들린다면 심초음파 검사를 하여 승모판의 부전증이 있는지 검사한다. 증상이 심하거나 승모판 역류가 동반되었을 경우 예방적 항생제를 수술이나 치과적 시술 전에 투약해야 한다. 성장과 발달의 정기적 점검이 필요한데 특히 행동장애 유무를 면밀히 조사해야 한다. 1세 이후에는 1~5세 사이, 5~13세 사이, 13~21세 사이에 각각 1회 이상의 정기적 검진이 이루어져야 한다. 의학적 합병증이 동반될 경우 적절한 약물과 외과적 치료를 시행하며 행동수정요법 등의 특수한 교육이 요구된다.

- 주의력결핍과다활동장애의 치료

행동교정(Behavioral intervention)과 개별화된 치료(Individualized therapy)에 더불어 중추신경 자극제의(CNS stimulant) 사용이 취약X증후군 환자의 주의력결핍과다활동장애 증상의 호전을 가져온다. 그러나 5세 이하의 환아에 대해서는 자극제의 사용이 불안감 및 다른 행동장애를 야기할 수 있으므로 클로니딘(Clonidine)과 구안파신(Guanfacine)과 같은 알파자극제(alpha adrenergic receptor agonist)의 사용이 바람직하다.
불안에 대한 치료제로 선택적 세로토닌 수용체 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors)의 사용이 일반적이며 공격성과 기분변동에 대한 항정신약물의 사용이 도움을 줄 수 있다.

● 예후

조기에 발견하면 전반적으로 예후는 좋다. 여성의 절반가량과 거의 모든 남성에서 정신지체가 나타난다. 이 질병을 가진 환자의 수명은 대체로 정상에 가깝다. 예비 돌연변이(premutation)를 가진 사람들에서 증상이 나타날 수 있다. 이들 중 여성의 1~5%는 조기난소기능저하증을 경험하며 남성과 여성 모두에서 여린 엑스 진전-실조 증후군(fragile X tremor-ataxia syndrome, FXTAS)이라는 신경 질환이 발생할 가능성이 높다.

감수-Supervision

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고신대학교 복음병원 소아청소년과 이정현 교수 Update : 2008.01
삼성서울병원 소아청소년과 이문향 교수 Update 2009.12
성균관대학교 의과대학 소아청소년과 이지훈 교수 Update : 2011.10.9
서울대학교 어린이병원 소아청소년과 고정민 2014년 9월 

의료기관-Hospital

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관련 의료기관
인하대학교의과대학부속병원 소아청소년과 032-890-2114 인천광역시 중구

참고문헌 및 사이트-Bibliography&Site

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1. Wattendorf DJ, Muenke M. Diagnosis and management of fragile X syndrome. Am Fam Physician 2005;72:111-3.
2. McConkie-Rosell A, Finucane B, Cronister A, Abrams L, Bennett RL, and Pettersen BJ. Genetic counseling for fragile x syndrome: updated recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns 2005;14:249-70.
3. Alessandra T, Pietro C, Giovanni N. Fragile X Syndrome. Am J Med Genet 2005;137:32 7.
4. Koukoui SD, Chaudhuri A. Neuroanatomical, molecular genetic, and behavioral correlates of fragile X syndrome. Brain Res Rev 2007;53:27-38.
5. Jacquemont S, Hagerman RJ, Hagerman PJ, Leehey MA. Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1. Lancet Neurol 2007;6:45-55.

희귀질환센터에서 게재된 의학적 내용은 참고사항으로 내용에 대한 법적인 책임이 없음을 알려드립니다. 자세한 내용은 전문의와 상의하시기 바랍니다. 그리고 본 홈페이지에 게재된 질환명은 [한국표준질병 사인분류]에 의거하여 기록하였습니다.